Baseado no jogo de mesmo nome, Resident Evil conta a história da luta de um destacamento militar contra um supercomputador fora de controle. Para salvar o mundo, os agentes terão de enfrentar centenas de cientistas que, em função de um acidente de laboratório, transformaram-se em zumbis comedores de carne humana.

Um vírus mortal foi solto na população de Raccoon City. Em um experimento, Alice (Milla Jovovich) foi alterada geneticamente pela corporação Umbrella, desenvolvendo força, sensibilidade e habilidades mais apuradas que as dos seres humanos normais. Esses dons deverão ser usados para quando alguém estiver em risco de vida. Ela une-se a novos companheiros e, juntos, têm de sobreviver e escapar do lugar que está se tornando a Cidade dos Mortos. Para alcançar o objetivo, vão lutar da maneira que podem contra a crueldade do ataque do vírus devorador, contando com a ajuda das forças da corporação Umbrella e de suas terríveis armas de engenharia biológica, além da destreza e inteligência de Alice.

Anos após o desastre de Raccon City, Alice (Milla Jovovich) segue seu rumo sozinha, sabendo da responsabilidade que carrega ao colocar em perigo todos que estão a sua volta. Ao mesmo tempo em que luta para sobreviver, ela tenta derrubar a liderança da Corporação Umbrella, encabeçada pelo sinistro Albert Wesker (Jason OMara) e pelo pesquisador dr. Issacs (Ian Glen). Enquanto isso, sobreviventes também tentam atravessar o deserto de Nevada e as ruínas de Las Vegas. Carlos Olivera (Oded Fehr), L.J. (Mike Epps), K-Mart (Spencer Locke), Clair Redfield (Ali Larter) e a enfermeira Betty (Ashanti) devem lutar para sobreviver à extinção, enfrentando zumbis, assassinos e terríveis criaturas, criadas pelo vírus mortal T-Vírus, que matou milhares de pessoas